TERMINE CHE RISALE AGLI ANNI SESSANTA, PER DECENNI IGNORATO, FINO AL 2008
Le cellule senescenti espellono un eccesso di molecole che influenzano la funzionalità di quelle vicine
INVECCHIAMENTO A LIVELLO CELLULARE:
Il termine senescenza cellulare risale al 1961. Due microbiologi Leonard Hayflick e Paul Moorhead avevano identificato l’invecchiamento a livello cellulare. Per decenni gli studi non vennero sviluppati, fino al 2008. Tre gruppi di ricerca identificarono quello che definirono il “lato oscuro” della senescenza: le cellule senescenti espellono un eccesso di molecole, volte ad influenzare la funzionalità delle cellule vicine e stimolando in questo modo l’infiammazione a livello locale. In un tessuto giovane e sano queste secrezioni fanno parte probabilmente di un processo in cui le cellule danneggiate stimolano la riparazione dei tessuti vicini, inducendo il sistema immunitario alla loro eliminazione
La senescenza cellulare è un arresto essenzialmente irreversibile della proliferazione cellulare accoppiato a un fenotipo secretorio associato alla senescenza (SASP). L’arresto di senescenza impedisce lo sviluppo del cancro e il SASP può promuovere la riparazione dei tessuti. Dati recenti suggeriscono che la presenza prolungata di cellule senescenti, e in particolare il SASP, potrebbe essere deleteria e che i loro effetti benefici nelle prime fasi della vita possono diventare disadattivi in modo tale da indurre fenotipi e patologie dell’invecchiamento in età avanzata. È quindi importante sviluppare strategie per eliminare le cellule senescenti. Esistono attualmente in fase di sviluppo o approvate diverse terapie a base di cellule immunitarie per il cancro, che potrebbero essere ridisegnate per colpire le cellule senescenti.
La senescenza cellulare comporta un arresto essenzialmente irreversibile della proliferazione in cellule danneggiate o stressate che sono a rischio di trasformazione maligna. Due percorsi principali stabiliscono e mantengono questo arresto della crescita, che è un potente meccanismo anticancro.
Numerosi stimoli possono innescare questi percorsi, portando alla senescenza nelle cellule in coltura e in vivo
Importanti stimoli per la senescenza includono l’esaurimento replicativo, che generalmente provoca l’attrito dei telomeri (noto anche come senescenza replicativa) e danni al DNA come quelli causati da radiazioni ionizzanti e, in una certa misura, non ionizzanti. Inoltre, alcuni farmaci chemioterapici come la doxorubicina o la bleomicina causano anche danni al DNA e altri farmaci come abemaciclib o palbociclib inibiscono direttamente i CDK per indurre un arresto di senescenza
L’arresto di senescenza è generalmente accoppiato ad un fenotipo secretorio associato alla senescenza (SASP) [11]. Il SASP è conservato tra topi e umani [12], e persino in una certa misura tra mammiferi e insetti [13]. I suoi componenti includono fattori di crescita, chemochine e citochine, proteasi, lipidi bioattivi e vescicole extracellulari, molti dei quali sono pro-infiammatori [14]. Il numero di cellule senescenti aumenta con l’età nella maggior parte dei tessuti, anche se raramente supera qualche percento. Tuttavia, prove crescenti suggeriscono che le cellule senescenti possono guidare una gamma sorprendentemente diversificata di fenotipi e malattie dell’invecchiamento, principalmente attraverso il SASP. La presenza di cellule senescenti aggrava anche diverse malattie tra cui, ma non solo, l’artrosi [20], l’osteoporosi [21], l’aterosclerosi [22], il morbo di Parkinson [23] e il morbo di Alzheimer [24, 25]. È importante sottolineare che l’eliminazione delle cellule senescenti nei modelli di topo transgenico spesso ritarda la disfunzione tissutale legata all’età e aumenta la durata della salute [26]. Inoltre, diversi laboratori stanno sviluppando nuove classi di farmaci chiamati senolitici, che uccidono le cellule senescenti, o senomorfici, che alleviano gli effetti del SASP. Questi farmaci possono aiutare a mantenere l’omeostasi nei tessuti anziani o danneggiati e posporre o migliorare molte patologie legate all’età.
Contrariamente ai loro ruoli deleteri nel guidare l’invecchiamento e le malattie associate all’età, le cellule senescenti possono avere ruoli benefici durante lo sviluppo e la riparazione dei tessuti, la rigenerazione e la riprogrammazione. Ad esempio, nei topi, il SASP dalle cellule senescenti migliora la riprogrammazione nelle cellule vicine e l’espressione a breve termine dei fattori di riprogrammazione promuove la rigenerazione dei tessuti e riduce l’invecchiamento dei tessuti [31, 32]. Le cellule senescenti possono anche promuovere la guarigione delle ferite nella pelle e nel fegato e promuovere o sopprimere le risposte fibrotiche a seconda del tessuto e del contesto biologico . Le cellule senescenti ottimizzano anche l’embriogenesi di topo e l’assenza di cellule senescenti può ritardare lo sviluppo e promuovere difetti di modellamento. Negli animali adulti, le cellule senescenti promuovono la rigenerazione del cuore e la loro eliminazione può compromettere la rigenerazione e la riparazione in questo tessuto .
Il pensiero attuale è che la presenza a breve termine delle cellule senescenti è benefica, in quanto in gran parte regola la plasticità delle cellule vicine, ma la loro presenza prolungata può essere deleteria. Questa apparente dicotomia dell’impatto della senescenza cellulare sulla salute e sulla malattia suggerisce che la senescenza cellulare è un esempio di pleiotropia antagonistica, la teoria evolutiva che prevede che ci siano tratti che sono stati selezionati per i loro effetti benefici nella vita, ma alla fine della vita questi tratti può essere disadattivo e guidare fenotipi e patologie associate all’invecchiamento .
Una migliore comprensione dell’interazione tra cellule immunitarie e cellule senescenti illuminerebbe i cambiamenti che si verificano durante l’invecchiamento e accelererebbe anche lo sviluppo di nuovi interventi terapeutici per eliminare le cellule senescenti deleterie. Diversi approcci potrebbero essere formulati per rimuovere le cellule senescenti usando la capacità naturale delle cellule immunitarie. Ciò che è necessario ora è una comprensione più approfondita dell’eterogeneità delle cellule senescenti e degli obiettivi specifici per le cellule immunitarie. Inoltre, sarà importante determinare come i macrofagi residenti nei tessuti interagiscono con le cellule senescenti e se la propagazione della senescenza paracrina aumenta il carico delle cellule senescenti. Infine, sarà fondamentale comprendere i meccanismi attraverso i quali le cellule senescenti sfuggono alla clearance immunitaria.