ORMONI SESSUALI – MIGLIORANO LA GRAVITA’ DELLE MALATTIE INFIAMMATORIE

Malattie autoimmuni. Le differenze di genere influiscono sullo sviluppo delle malattie autoimmuni

GLI ORMONI SESSUALI, IL DIIDROTESTOSTERONE E GLI ESTROGENI MIGLIORANO LA GRAVITA’ DELLE MALATTIE INFIAMMATORIE

Le differenze legate al sesso e l’insorgenza di malattie autoimmuni

Le differenze legate al sesso nell’insorgenza di malattie autoimmuni sono ben documentate, con le femmine che mostrano una maggiore propensione a sviluppare queste malattie rispetto ai maschi. È stato dimostrato che gli ormoni sessuali, vale a dire il diidrotestosterone e gli estrogeni, migliorano la gravità delle malattie infiammatorie. Dal punto di vista immunologico, gli effetti benefici degli ormoni sessuali sono stati attribuiti alla soppressione delle risposte dei linfociti effettori accompagnata da una deviazione immunitaria dalla produzione di citochine pro-infiammatorie a quella antinfiammatoria. In questa recensione, presentiamo la nostra visione dei meccanismi degli ormoni sessuali che contribuiscono alla loro capacità di sopprimere le risposte autoimmuni con un’enfasi sulla patogenesi dell’encefalomielite autoimmune sperimentale.

La normale funzione del sistema immunitario è proteggere gli organismi dall’invasione di agenti patogeni. Quando una tale risposta è diretta contro i tessuti stessi, può derivarne l’autoimmunità. Tuttavia, individui sani possono avere una serie di risposta autoimmuni come evidenziato dalla rilevazione di bassi livelli di anticorpi e cellule T contro autoantigeni che possono riflettere la formazione di anticorpi naturali o reti idiotipiche [ 1 , 2 , 3 , 4 ]. Le malattie autoimmuni (AID) si manifestano clinicamente quando l’autoimmunità porta  danni ai tessuti che interrompono le funzioni degli organi colpiti [ 5 , 6 ].

Gli AIDS sono generalmente considerati le principali cause di morte nelle donne giovani e di mezza età negli Stati Uniti [ 7 ]. Le stime indicano una grande variazione sia nell’incidenza (da meno di 1 su 100.000 persone a più di 20 su 100.000) che nella prevalenza (da meno di 5 su 100.000 a più di 500 su 100.000) di queste malattie [ 8 ]. Circa 50 milioni di americani possono avere una qualche forma di malattia autoimmune e di questi, più del 75% sono donne [ 7 ]. La natura cronica di molte di queste malattie come la sclerosi multipla (SM) può avere un impatto significativo sui costi medici e sulla qualità della vita [ 8 ]

La SM è una malattia infiammatoria e demielinizzante cronica del sistema nervoso centrale (SNC) e colpisce circa 2,5 milioni di persone in tutto il mondo con una preponderanza femminile (da 2 a 3: 1). Solo negli Stati Uniti, la SM colpisce circa 400.000 persone con 10.000 nuovi casi diagnosticati ogni anno [ 9 , 10 , 11 ], con una perdita di circa 2,5 miliardi per l’economia [ 12 , 13 ].

Sebbene la malattia possa essere osservata in persone di qualsiasi età, viene comunemente diagnosticata nella fascia di età compresa tra la terza e la quinta decade.

Sebbene non siano state identificate cause note, si ritiene comunemente che una combinazione di suscettibilità genetica e fattori ambientali inneschi l’insorgenza della malattia [ 9 , 11].

Tradizionalmente, sono stati identificati quattro tipi di SM. Questi includono SM recidivante-remittente (RRMS), SM secondaria progressiva, SM progressiva primaria e SM recidivante progressiva (PRMS) [ 14 ], con RRMS che è il più comune (~ 85%) e PRMS il più raro di tutti (~ 5 %) [ 11 ]. Una recente classificazione enfatizza la combinazione di natura attiva o inattiva e / o stabile o progressiva del decorso della malattia [ 15 ]. La diversità patologica delle lesioni nella materia bianca e grigia con firme meccanicistiche differenziali fornisce uno strato aggiuntivo ai fenotipi clinici variabili [ 16 , 17]. Data questa natura complessa, la sfida è studiare gli eventi patogenetici negli esseri umani e negli animal; vari modelli di encefalomielite autoimmune sperimentale (EAE) vengono abitualmente utilizzati nella ricerca sulla SM.

Le femmine sono generalmente più resistenti dei maschi alle infezioni virali a causa della maggiore produzione di anticorpi [ 28 ], specialmente durante il periodo tra la pubertà e la menopausa [ 27 ], ma i rapporti contrastanti possono mettere in dubbio questa nozione. Mentre i maschi sembrano contrarre alcune infezioni virali a un tasso più elevato, come il virus dell’immunodeficienza umana, il virus del Nilo occidentale, il virus dell’epatite B, il virus dell’influenza e l’Hantavirus [ 28 , 29 ], le femmine con la stessa carica virale dei maschi possono essere a rischio più elevato di sviluppare la sindrome da immunodeficienza acquisita [ 30 ]. Allo stesso modo, durante la pandemia di influenza aviaria H1N1 del 2009 in Canada, è stato riscontrato che le donne avevano un rischio di morte da due a sei volte maggiore rispetto agli uomini [ 31]. Al contrario, evidenze emergenti suggeriscono che la mortalità è più comune nei maschi rispetto alle femmine affette da malattia da coronavirus-19, che può essere attribuita ad altri fattori di confusione come il fumo e cambiamenti comportamentali [ 32 , 33 , 34 ]. In generale, è noto che le donne ottengono risposte immunitarie antivirali più elevate rispetto agli uomini, il che può essere utile per eliminare il virus, ma il prolungamento di tale risposta può portare ad un aumento della gravità della malattia [ 31 , 35 ]. Per le infezioni batteriche, tuttavia, i maschi sono stati trovati più suscettibili delle femmine a Mycobacterium tuberculosis (M.tb), Helicobacter pylori , Coxiella burnetii ,Infezioni da Pseudomonas aeruginosa e Salmonella typhimurium [ 36 , 37 , 38 , 39 , 40 ]. Inoltre, la proporzione di maschi adulti trovati per avere infezioni sintomatiche da M.tb era due volte superiore rispetto alle femmine [ 36 ]. Al contrario, le donne hanno maggiori probabilità degli uomini di sopravvivere alla sepsi [ 41 ]. Le femmine hanno una minore incidenza di malaria rispetto ai maschi [ 42 ] e sperimentalmente, anche le femmine di topo sono risultate più resistenti dei maschi all’infezione da Plasmodium chabaudi [ 43]. Questi dati suggeriscono che le differenze di sesso possono variare da malattia a malattia di origine infettiva.

Le malattie autoimmuni sono più prevalenti nelle femmine rispetto ai maschi e tale discrepanza esiste anche nei modelli animali, come mostrato con l’EAE indotta da PLP 139-151 nei topi SJL [ 60 , 138 ]. Essenzialmente, le cellule T reattive al PLP generate nei maschi possono indurre EAE nei maschi paragonabile al fenotipo EAE nelle femmine indotto dalle cellule generate nei topi SJL femminili [ 138 ]. Al contrario, le cellule dei maschi possono indurre solo una lieve malattia nelle femmine [ 138], suggerendo che il microambiente dei riceventi può determinare i risultati EAE. Studiando i meccanismi sottostanti, avevamo precedentemente notato che i topi B10.S maschi resistenti all’EAE possiedono frequenze più elevate di cellule Treg specifiche per PLP 139-151 rispetto ai topi SJL e l’esaurimento delle cellule Treg ha permesso ai topi B10.S di svilupparsi gravemente EAE [ 162 , 163 ]. Sebbene queste osservazioni forniscano una base cellulare per i fenotipi di suscettibilità all’EAE e resistenza all’EAE, gli ormoni maschili sembrano svolgere un ruolo critico nella soppressione dell’EAE. A sostegno di questa nozione, una serie di studi [ 124 , 125 , 132 , 136 , 164 , 165 , 166] indicano i benefici terapeutici del testosterone migliorando la gravità dell’EAE o le remissioni cliniche nei pazienti con SM che sono accompagnati da un aumento del volume della sostanza grigia, citochine infiammatorie Th1 / Th17 ridotte (IFN-γ, IL-2 e IL-17A), asimmetria di Th1 / Th17: rapporto Treg verso Tregs, spostamento della risposta immunitaria verso il tipo Th2 (IL-10), aumento delle popolazioni di cellule NK e riduzioni significative delle infiltrazioni nel SNC contenenti cellule T CD4 [ 124 , 125 , 132 , 135 , 164 , 165 , 167 ]. Sulla base delle nostre osservazioni con DHT [ 161], non abbiamo riconosciuto il fenomeno della deviazione immunitaria dallo switch delle citochine pro a quello antinfiammatorio; piuttosto, si è scoperto che il DHT sopprime le risposte delle cellule T indipendentemente dalla loro specificità antigenica che coinvolge l’apoptosi e / o l’autofagia come possibili meccanismi sottostanti [ 161]. Inoltre, abbiamo eseguito alcuni esperimenti pilota e determinato che gli estrogeni mediano effetti simili al DHT (dati non mostrati). Al momento non è noto se tutti gli ormoni sessuali mediano le loro funzioni attraverso percorsi comuni come l’apoptosi e l’autofagia. Dimostrare che questo concetto è vero potrebbe quindi ampliare le applicazioni delle molecole dipendenti dagli ormoni sessuali come bersagli farmacologici per una serie di malattie, comprese le sindromi metaboliche, l’invecchiamento e l’osteoporosi. Tali scoperte possono anche potenzialmente ridurre la necessità di utilizzare piccole molecole come i modulatori selettivi del recettore degli androgeni. Di conseguenza, potrebbe essere possibile ridurre al minimo gli effetti collaterali osservati con gli ormoni sessuali.